Die Region von Geiseltal und Saale besaß für Mitteldeutschland schon immer ein Zentrum – Merseburg. Schon in der Steinzeit wurde wie in Halle auch in Merseburg an der Saale Salz gewonnen. Zur Zeit der germanischen Thüringer, die bis Halberstadt und entlang der Elbe, Mulde, Elster und Saale lebten, saß Merseburg nicht besonders bekannt. Aber sicher ist, dass die Angeln dort waren, da viele Orte der Umgebung noch heute auf „-stedt“ enden. Nach dem Sieg der Franken, gemeinsam mit den Sachsen, über die Thüringer begannen die Sachsen nördlich der Unstrut, westlich der Helme und östlich der Saale das Gebiet zu besiedeln und zu beherrschen. Der Name „Hassegau“ kommt aus der Zeit und ist wohl eine der Möglichkeiten, im Mittelalter die Sachsen zu bezeichnen. „Hasse“ und „Sahse“ und „Sachse“ sind wohl das Gleiche. Die Franken, besonders die Karolinger, mussten öfter gegen die Slawen kämpfen. Besonders die Sorben und die Wenden kamen über die Mulde und Elster in das Gebiet. Die Kämpfe von Pippin, Karlemann und Karl sind beschrieben. Sie hatten entlang der Saale Burgen errichten lassen. Die ganze Region war unter den Karolingern die „Ostthüringische Mark“. Auch die Ostfranken, der östliche Teil der Franken nach ihrer Teilung, kämpften nicht nur in der Region, sondern führten Eroberungen gegen die nach Westen kommender Slawen. Dabei traten die Herzöge und später die Könige der Ostfranken besonders hervor. Hauptburg dafür war Merseburg. Bekannt ist, dass Heinrich I. von Merseburg bis zur Elbe vorstieß und dort bei der Mündung des Flüsschens „Misni“ in die Elbe eine Burg errichten ließ, das heutige „Meißen“. Und von Merseburg aus bekämpfte Heinrich I. 933 die eindringenden Hunnen mit Erfolg. Ein Sohn aus Merseburg, Gero, war besonders erfolgreich in der von den Slawen besiedelten Regionen nördlich der Elbe. Im Jahr 935 wurde er deshalb Markgraf der neu entstandenen „Sächsischen Ostmark“. Da sein Bruder Siegfried als Graf des „Hassegaus“ oft als Pfalzgraf Stellvertreter des Königs war, stellte Merseburg zu der Zeit eines der Zentren nördlich der Alpen dar. Auch unter Otto I. war die Eroberung der Slawenorte- und -gegenden intensiv. Das änderte sich etwas, als Otto I. die ehemalige Königin der Lombardei, Adelheid, heiratete und der spätere Otto II. geboren wurde. Endgültig kam es zwischen Otto I. und Gero zum Bruch, als im Jahr 963 Otto I. in Rom den Papst unterstützte und zum „König von Rom“ gekrönt wurde. Gero zog sich ins heutige „Gernrode“ zurück. Die damals entstandene romanische Kirche St. Cyriacus ist heute noch zu großen Teilen erhalten. Daraufhin ließ Otto I. neue Marken schaffen, neben der Mark Merseburg noch die Marken Meißen, Zeitz, Bautzen und Lausitz sowie die Nordmark, heute Altmark. Aber die Mark Merseburg blieb weiterhin das Zentrum der Marken. So feierte Otto I. 973 dort das Pfingstfest, bevor er eine Woche später ganz plötzlich in Memleben starb.
Wo die erste Burg der Karolunger und der Ottonen war lässt sich nur vermuten. Die „Alte Bur“ lag sicher dort, wo heute noch die Straßennamen „Oberaltenburg“, „Unteraltenburg“ und „Mühlweg“ stehen. Dort waren ideale Bedingungen durch einen langgestreckten Burgberg unmittelbar an der versumpften Niederung der Saale. Das war ein ideales und sicheres Burgengelände, sicher seit der Karolingerzeit Wie heute in Tlleda zu erkennen, war sicher auch in Merseburg ein Holzbau nur mit einer steinernen Kirche. Dazu ist ein unmittelbares Kirchengebäude zu finden, die „Petrikirche“. Noch heute erkennt man, oder zum Glück in den letzten Jahrzehnten wieder, dass das Gelände eine von 936 bestimmte Klosterkirche war. Und in unmittelbarer Nähe ist noch heute die Klrche „St. Vici“. War das die Kirche der alten Burg? Die Ottonen waren alle in Merseburg, aber besonders Heinrich II.. Er war sehr oft in Merseburg und unterstützte stark das Bistum, das vom Erzbischof in Magdeburg als Konkurrenz bekämpfte Bistum. Mit dem wiedergenutzten Bischof „Thietmar von Merseburg“ entstand 1015 ein neues Bistum mit einem 1021 unter Heinrich II. geweihten Dom. Gemäß einer Aufzählung aller Orte des Pfalzbesitzes in Merseburg war es ein riesengroßes Gebiet. Die bedeutenden Grafen in diesem Gebiet mit dem Hassegau und den Gauen Friesenfeld und Engelin besaßen damit das bedeutendste Zentrum im heutigen Mitteldeutschland.
Die Stadt Merseburg entwickelte sich aus vier Siedlungen. Zum einen war das die schon beschriebene Gegend mit der Kirche St. Vici, dem Kloster St. Petri und einer neuen Burg, wohl nunmehr als Steinburg mit Königshof im heutigen Gebiet des Schlossgartens. Südlich davon war das Gelände am Dom mit der Kathedralkirche und der Kurie der Domherren als eigenes Gelände vorhanden. Mit dem Königshof verbunden entstand als drittes eine Bürgerstadt mit eigenen Pfarrkirchen St. Sixti und St. Maxim. Und wie Naumburg entstand eine eigene Ummauerung, allerdings mit dem gleichen Namen Merseburg. Und es entstand eine vierte Gegend rechts der Saale in der Zeit des 12. Jahrhunderts mit dem Neumarkt und der Pfarrkirche St. Thomae cantuari. Von dort aus lief der Fernhandel nach Leipzig und Naumburg. Allerdings war das Gebiet stark der Saale ausgeliefert, denn bei Hochwasser ging das Gebiet regelmäßig unter. Die heute wieder neu aufgebaute Kirche war als letztes Kirchenhaus etwa fünf Meter höher als die Reste des damaligen Gebäudes.
Als der Sachsenspiegel als Rechtsform entstand, war Merseburg neben Allstedt und Wallhausen eines der fünf benannten Orte. Aber langsam kam Merseburg in eine untergeordnete Bedeutung. Besonders, als der Erzbischof von Magdeburg nach Halle/Saale übersiedelte. Das wurde zwar nicht lange genutzt, aber Halle wurde dadurch schneller größer als Merseburg.
Zwei Kirchen der bedeutendsten Periode sind heute noch von Bedeutung, der Dom St. Johannes und St. Mauritius und die Kirche Thomae Cantiarium. Das Domgelände ist heute direkt mit dem Schloss verbunden. Sicher wurde eine neue Burg unter dem letzten der Ottonen, Heinrich II., errichtet, denn Heinrich II. war oft und gerne in Merseburg. Auch unter den folgenden Saliern war Merseburg ein Zentrum, allerdings als Gegengebiet der herrschenden Salier. Im Jahr 1080 kam es in der Nähe von Merseburg, in Hohenmölsen, zur Schlacht Heinrich IV. gegen den Gegenkönig Rudolf von Rheinfelden. Rudolf siegte, wurde aber verwundet und starb in Merseburg. Noch heute ist in Merseburg die älteste noch erhaltene Grabplatte als Technik des Bronzegusses im Domstiftsarchiv zu finden. Auch unter Barbarossa existierte offensichtlich eine steinerne Burg. Sie wurde später zum Schloss, unmitttelbar neben dem Dom, errichtet. Als Sachsen-Merseburg war zwar Merseburg eine Schlossregion, aber im Vergleich zu Sachsen-Weimar-Eisenach und Sachsen-Coburg-Gotha war Merseburg unbedeutender. Erst zu Zeit Otto von Bismarck und der Deutschen Kaiserzeit entstand mit der Chemieentwicklung eine neue Bedeutung.